Как мы дышим на уровне клеток и генов? За что дали Нобелевскую премию по медицине 2019

Объясняем, что открыли первые нобелевские лауреаты этого года и почему их открытия так важны

Как мы дышим на уровне клеток и генов? За что дали Нобелевскую премию по медицине 2019
Грегг Семенза, Питер Рэтклифф и Уильям Кейлин-младший скриншот видео

Объясняем, что открыли первые нобелевские лауреаты этого года и почему их открытия так важны

Утром 7 октября стали известны имена первых нобелевских лауреатов 2019 года. По традиции, Нобелевская неделя начинается с представления обладателей награды в области физиологии и медицины. На сей раз премию в равных частях разделили американские исследователи Уильям Кейлин-младший и Грегг Семенза, а также британец Питер Рэтклифф, которые открыли механизмы, при помощи которых живые клетки измеряют уровень поступающего кислорода и приспосабливаются к нему. Приводим пояснение Нобелевского комитета о том, какие именно открытия сделали эти ученые, и почему они так важны.  

Всем животным необходим кислород, чтобы на клеточном уровне превращать пищу в полезную энергию. Жизненная важность кислорода была понятна веками, но как именно клетки приспосабливаются к изменению его уровня, долго оставалось загадкой. Нынешние нобелевские лауреаты открыли, каким образом клетки могут чувствовать и адаптироваться к изменяющейся доступности кислорода. Они определили молекулярные механизмы, которые регулируют активность генов в ответ на колебания концентрации кислорода.

Работы нобелевских лауреатов-2019 раскрыли секреты одного из самых важных адаптационных жизненных процессов. Они заложили основу для нашего понимания того, как уровень кислорода влияет на клеточный метаболизм и физиологические функции. Их открытия также проложили путь к многообещающим новым стратегиям борьбы с анемией, раком и многими другими заболеваниями.

В центре внимания кислород

Кислород, химическая формула которого O2, составляет примерно 20% земной атмосферы. Этот газ критически важен для существования жизни. Во многих сложных живых организмах его используют клеточные органеллы митохондрии, которые присутствуют практически во всех животных клетках, чтобы преобразовать пищу в энергию. Отто Варбург, лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1931 года, показал, что это превращение является ферментативным процессом.

В ходе эволюции возникли механизмы, которые обеспечивают и регулируют достаточное снабжение кислородом клеток и тканей. Например, развились каротидные тельца – рецепторы, расположенные около места разветвления сонной артерии. Они содержат специальные клетки, которые постоянно измеряют уровень кислорода в крови. В 1938 году бельгийский ученый Корней Хейманс получил Нобелевскую премию за то, что показал, как работа этих телец через прямую связь с мозгом контролирует частоту нашего дыхания.

Факторы, индуцируемые гипоксией (HIF) вступают в игру

Вдобавок к этому механизму, который позволяет быстро приспосабливаться к низкому уровню кислорода (так называемой гипоксии), существуют и другие фундаментальные адаптации. Так ключевым физиологическим ответом на гипоксию является повышение уровня гормона эритропоэтина, который приводит к повышенной выработке переносящих кислород красных кровяных телец (этот процесс называется эритропоэз). Важность гормонального контроля над эритропоэзом была известна еще в начале 20 века, но как именно этот процесс контролировался кислородом оставалось загадкой.

Педиатр и генетик, профессор университета Джонса Хопкинса (США) Грегг Семенза изучал отвечающий за выработку эритропоэтина ген (EPO-ген) и то, как сам этот процесс регулируется изменением уровня кислорода. Используя генетически модифицированных мышей, он обнаружил особые сегменты ДНК, расположенные рядом с EPO-геном, которые отвечают за реакцию организма на гипоксию. Его зарубежный коллега, сэр Питер Рэтклифф, профессор Оксфорда (Великобритания) также изучал кислород-зависимую регуляцию EPO-гена, и обе их исследовательские группы установили, что механизм восприятия кислорода присутствует практически во всех тканях, а не только в клетках почек, где обычно непосредственно вырабатывается эритропоэтин. Это были важные открытия, показывающие, что механизм был повсеместным и функциональным во множестве разных типов клеток.

Семенза хотел пойти дальше – он желал установить клеточные компоненты, участвующие в этом ответе. В культивируемых клетках печени он обнаружил белковый комплекс, который связывается с идентифицированным сегментом ДНК кислородно-зависимым образом. Он назвал этот комплекс фактором, индуцируемым гипоксией (HIF). В данном случае под фактором понимаются особые виды белков, контролирующие перенос генетической информации. А конкретно – факторы, работа которых напрямую зависит от уровня кислорода. Началась интенсивная работа по выделению комплекса HIF и в 1995 году Семенза смог опубликовать некоторые свои ключевые результаты, например, об обнаружении генов, кодирующих HIF. Как оказалось, HIF состоит из двух различных ДНК-связывающих белков, так называемых факторов транскрипции, которые получили названия HIF-1α и ARNT. Теперь исследователи могли начать решать головоломку, которая позволила бы им понять, какие дополнительные компоненты были вовлечены в процесс и как работает весь механизм.

Неожиданный партнер: болезнь Гиппеля-Линдау

Как происходит работа факторов, индуцируемых гипоксией? Когда уровень кислорода высокий, в клетках содержится очень небольшое количество HIF-1α. Однако, когда он низкий, содержание HIF-1α начинает повышаться, так что он может связываться и, таким образом, регулировать EPO-ген, а также другие гены с HIF-связывающими сегментами ДНК. Несколько исследовательских групп показали, что HIF-1α, который обычно распадается быстро, в условиях гипоксии защищен от распада. При нормальном уровне кислорода, белковый комплекс, который называется протеасома, разрушает HIF-1α. К слову, за исследование механизма действия протеасом в 2004 году Аарон Чехановер, Аврам Гершко и Ирвин Роуз получили Нобелевскую премию по химии. Согласно их открытию, в нормальных условиях к белку HIF-1α присоединяется маленький пептид убиквитин, а он, в свою очередь, служит мишенью для протеасомы, которая доводит процесс распада до конца. Но как убиквитин присоединяется к HIF-1α в зависимости от уровня кислорода оставалось для исследователей загадкой, которую очень важно было решить.

Ответ пришел, откуда и не ждали. В то самое время, когда Семенза и Рэтклифф изучали регуляцию EPO-гена, онколог Уильям Кейлин-младший из Гарварда (США) занимался исследованием наследственного синдрома – болезни Гиппеля-Линдау (VHL-болезнь). Этот синдром значительно повышает риск некоторых видов рака в семьях с наследственными мутациями VHL-гена. Кейлин установил, что VHL-ген кодирует белок, который предотвращает возникновение рака. Ученый также показал, что раковые клетки, лишенные функционального VHL-гена демонстрируют аномально высокий уровень генов, регулируемых гипоксией. Впрочем, когда VHL-ген вновь вводился в раковые клетки, этот уровень восстанавливался до нормального. Это была важная зацепка, показавшая, что VHL каким-то образом участвует в контроле реакции клетки на гипоксию. Дополнительные сведения принесли несколько исследовательских групп, обнаруживших, что VHL является частью того самого искомого комплекса, который маркирует белки убиквитином. То есть, "показывает" протеасоме, что именно ей необходимо разрушить. Рэтклифф с коллегами затем пришел к важному выводу: продемонстрировал, что VHL может физически взаимодействовать с HIF-1α и необходим для разрушения этого фактора при нормальных уровнях кислорода. Это окончательно связало VHL с HIF-1α.

Twitter Нобелевского комитета

Рисунок 1

(1) Когда уровень кислорода низкий (гипоксия – белая стрелка), HIF-1α защищен от распада и накапливается в ядре, где он соединяется с ARNT и связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, регулируемых гипоксией.

(2) При нормальном уровне кислорода (нормоксия – красная стрелка) HIF-1α быстро распадается при помощи протеасомы.

(3) Кислород регулирует процесс распада при помощи дополнительных гидроксильных групп (OH), присоединяемых к HIF-1α – это называется пролилгидроксилирование.

(4) После этого белок VHL может распознать HIF-1α и образовать с ней комплекс, ведущий к распаду кислородозависимым способом.

Кислород определяет баланс

Многие фрагменты мозаики встали на свои места, но все еще не хватало понимания того, как уровень кислорода регулирует взаимодействие между VHL и HIF-1α. Усилия ученых теперь направили на исследование конкретного участка белка HIF-1α, который был важен для VHL-зависимого распада. И Кейлин, и Рэтклифф подозревали, что ключ к кислородной чувствительности находится где-то в этом домене белка. В 2001 году они оба одновременно опубликовали статьи, в которых показали, что при нормальных уровнях кислорода гидроксильные группы (OH) добавляются в двух конкретных точках на HIF-1α (рисунок 1). Эта модификация белка, называемая пролилгидроксилированием, позволяет VHL распознавать и связываться с HIF-1α и таким образом, объясняет, как нормальный уровень кислорода контролирует быстрый распад HIF-1α с помощью чувствительных к кислороду ферментов (так называемых пролилгидроксилаз). Дальнейшие исследования Рэтклиффа и других ученых выявили необходимые пролилгидроксилазы. Также было показано, что функция активации гена HIF-1α регулируется кислородзависимым гидроксилированием. Таким образом, Нобелевские лауреаты 2019 года выяснили механизм определения уровня кислорода и показали, как он работает.

Простыми словами: кислород формирует физиологию и патологию

Благодаря новаторским исследованиям Кейлина, Рэтклиффа и Семензы, мы знаем гораздо больше о том, как изменение уровня кислорода регулирует фундаментальные физиологические процессы в организме. Чувствительность к кислороду позволяет клеткам адаптировать свой метаболизм и к снижению его уровня. Это постоянно происходит, например, в мышцах во время интенсивных тренировок. Другие примеры адаптивных процессов, контролируемых чувствительностью к кислороду, включают образование новых кровеносных сосудов и выработку эритроцитов. Наша иммунная система и многие другие физиологически функции также настраиваются при помощи механизмов чувствительности к уровню кислорода. Он, как оказалось, серьезно влияет и на внутриутробный период – с его помощью контролируется нормальное формирование кровеносных сосудов плода и развитие плаценты.

Чувствительность к уровню кислорода является ключевым фактором для множества заболеваний. К примеру, пациенты с хронической почечной недостаточностью часто страдают тяжелой анемией из-за снижения выработки эритропоэтина. Этот гормон, как мы помним, выделяется клетками почек и необходим для контроля образования красных кровяных телец – эритроцитов. Кроме того, механизмы, регулируемые при помощи кислорода, играют важную роль в развитии раковых опухолей. Именно эти механизмы позволяют злокачественным образованиям выращивать необходимые им кровеносные сосуды и изменять метаболизм для эффективного размножения раковых клеток. Академические лаборатории и фармацевтические компании, опираясь на эти данные, ведут активную разработку лекарств, которые могут воздействовать на различные болезненные состояния, активируя или блокируя механизмы чувствительности к кислороду.

видео по теме

Новости партнеров

Loading...

Виджет партнеров

d="M296.296,512H200.36V256h-64v-88.225l64-0.029l-0.104-51.976C200.256,43.794,219.773,0,304.556,0h70.588v88.242h-44.115 c-33.016,0-34.604,12.328-34.604,35.342l-0.131,44.162h79.346l-9.354,88.225L296.36,256L296.296,512z"/>